sábado, 18 de Maio de 2013

METABOLISMO DOS GLUCIDOS


METABOLISMO DOS GLUCIDOS

Digesrão e transporte dos glucidos
Patologia da digestãoa e transporte dos glucidos
Glicolise
Destinos do acido piruvico
Produção de energia do musculo
Patologia da glicolise
Glicogenese
Glicogenolise
Glicogenoses
Neoglicogenese
Regulação do metabolismo dos glucidos
Patologia da neoglicogenese
Regulaçao da glicemia
Diabetes
Sindroma plurimetabolico
Ciclo de Dickens-Horecker
Patologia do ciclo de Dickens- Horecker
Metabolismo das hexoses e da lactose
Patologia do metabolismo das oses
Metabolismo do acido glicuronico
Metabolismo dos derivados das


CAPITULO 1
DIGESTÃO E TRANSPORTE DOS GLUCIDOS


Amilases

Amilase salivar


Encontra-se na saliva como ptialina
A digestão do amido começa na boca
A mucina salivar é importante para a sua lubrificação e dispersão
A amilase salivar hidrolisa ao acaso ligações internas a-1,4 – é portanto uma endoglicosidase
Quando o bolo alimentar chega ao estomago, a amilase é desnaturada, deixando de actuar, excepto uma pequena fracção contida no interior do bolo alimentar 














 Acção da amilase salivar

Amilase pancreática

O processo digestivo continua quando os alimentos chegam ao duodeno.
As secreções pancreática contêm bicarbonato e amilase
Os bicarbonatos neutralizam a acidez, permitindo a acção da amilase pancreática
Nesta fase formm-se  diholosidos com ligações 1-4( maltose e isomaltose) e 1-6 (isomaltose) e oligosidos contendo até 8 residuos glicosilo alguns com ligações 1,6 (dextrinas-limite)2069


Bibliografia






Glicosidases

A hidrolise dos diholosidos e das dextrinas limites faz-se através de glicosidases colocadas nas membranas das células em escova das vilosidades intestinais.
As glicosidades agruparam-se em quatro complexos diferentes:



Complexo sacarase-isomaltase

Hidrolisa a sacarose, maltose e isomaltose
Tem duas subunidades a sacarase , que hidrolisa a sacarose e a maltose e a isomaltase
Está mais concentrada no jejuno, diminuindo para as extremidades proximal e distal do intestino



Complexo glico-amilase

Actua sobre as dextrinas limite e é também uma  maltase.
A sua actividade aumenta progressivamente ao longo do intestino, sendo máxima  no ileon


Complexo beta-glicosidase( lactase)

Hidrolisa a lactose em glicose e galactose
A sua distribuição no intestino é igual à do complexo sacarase-isomaltase

Trealase

Hidrolisa o diholosido trealose
A trealose não é um componente essencial da alimentação pois encontra-se em insectos, algas e cogumelos.
Foram descritos sintomas graves num deficiente em trealase que ingeriu muitos cogumelos



Absorção e transporte dos glucidos


Glicose

A glicose é muito polar e não se difunde através dos fosfolipidos da membrana celular.
Cada oxidrilo da glicose forma pelo menos duas pontes de hidrogénio com moléculas de agua.
É assim necessário energia para deslocar os grupos polares das pontes de hidrogénio e para contrariar as forças de van der Waals com os ácidos gordos dos fosfolipidos.
Este objectivos conseguem-se com proteínas de transporte, designadas por família GLUT
Há dois tipos de transporte -os dependentes do sódio, utilizando a bomba de sódio, e os de difusão  facilitada, independentes do sódio.

Dependentes do sódio

São os transportadores GLUT 5 localizados no lado luminal das células absortivas intestinais.
Permitem concentrar glicose a partir do lume intestinal
Neste processo o transporte  da glicose está associado ao transporte activo de sódio gerado pela bomba de sódio, embora a glicose seja captada por difusão facilitada.
A energia dará a captação do sódio é dada pela hidrolise do ATP, catalisada pela Na+K+ ATPase.
O sódio move-se para o sangue por troca com o potássio 







 Transporte dependente do sodio



Transporte independente do sódio

GLUT 1 e 3
Encontram-se em todas as células menos as do fígado e pâncreas.
São responsáveis pela captação básica de glicose, permitindo uma difusão lenta mas regular da glicose


GLUT 2
Encontram-se no fígado e células beta do pâncreas
Permitem a entrada de glicose para o fígado e células beta quando o GLUT 1 está saturado

GLUT4
Encontram-se nos adipocitos e  nas células dos músculos esqueléticos
São regulados pela insulina
Quando este transportador está saturado a secreção de insulina aumenta
A insulina activa o gene GLUT 4





Capitulo 2
                            PATOLOGIA DA DIGESTÃO E TRANSPORTE DOS GLUCIDOS   



Cólera


A exotoxina do vibrião da cólera inibe a formação do AMP cíclico, o que acarreta a  diminuição da absorção de agua e sódio do lume pelas células intestinais
Acresce-se o aumento de cloro, catiões e agua no lume, pela acção da toxina sobre as criptas
Estes factos levam a uma diarreia intensa que pode atingir 1 l./hora com grande perda de solutos, o que acarreta uma desidratação intensa.

Exotoxina



                                                                 « AMP cíclico                                                      criptas


                                                              «  Absorção  de Na e K                            » cloro, catiões e agua


DIARREIA ATÉ l l/h
Desidratação




Como o transporte dependente de sódio não é afectado pela toxina, a administração oral de glicose e sódio aumenta a captação de glicose e sódio, acompanhada da de cloro e água, diminuindo assim a gravidade dos sintomas





Deficiência em lactase

Deficiência congénita em lactase

É muito rara
A lactose acumulada transforma-se em acido láctico provocando diarreias intensas e cólicas após a introdução de leite ou produtos lácteos

Deficiência em lactase associada à prematuridade

O enzima não é sintetizado na altura do nascimento mas passa a sê-lo após alguns dias


Deficiência do adulto

A maior parte é adquirida                                                
Muitas alterações generalizadas do intestino podem produzir deficiências em dissacaridases pois estes enzimas estão colocados no bordo em escova das células intestinais.
Possivelmente acontece em indivíduos geneticamente predispostos


Tratamento

Nas crianças deverá ser prescrita uma alimentação sem leite. A dieta deverá evitar a falta de nutrientes essenciais
O adulto com esta  deficiência tolera pequenas quantidades de leite e por isso deve conhecer os limites
O iogurte e o queijo são melhor tolerados devido à fermentação parcial da lactose


Deficiências em sacarase – isomaltase e em maltase

A deficiência congenita em sacarase-isomaltase é mais frequente que a da lactase
As deficiências adquiridas de sacarase-isomaltase e de maltase são muito raras
Os sintomas são semelhantes aos da insuficiência em lactase



                                                                 Doença celiaca         


Causas

A mucosa do intestino delgado proximal é sensivel ao glúten alimentar
A doença não surge sem a ingestão previa de produtos com glúten
Normalmente surge entre os seis meses e 2 anos e constitui uma intolerância permanente ao glúten
O glúten encontra-se no trigo, centeio e cevada


Patogenese

A acção deve-se à gliadina que contem sequencias de aminoacidos repetidas que levam à sensibilização dos linfocitos da lamina própria
Há uma predisposição genética
A resposta imunitária desencadeia uma reacção inflamatória que leva à atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e lesão do epitelio superficial do intestino delgado
A lesão é mais intensa no intestino delgado proximal e estende-se progressivamente para a parte distal
Este  facto explica a variabilidade dos sintomas


Sintomas

O mais comum é a diarreia
10% das crianças têm atraso de crescimento sem diarreia
Anorexia e perda de peso são frequentes


Tratamento

Alimentação totalmente isenta de glúten durante toda a vida
Todos os produtos com trigo, centeio e cevada devem ser proscritos
Muitos alimentos processados têm glúten


Crise celíaca

Diarreia grave, perda de peso, hipocalcemia, hipoproteinemia
O tratamento pode incluir corticoides


Capitulo 3
GLICOLISE




Provem das palavras gregas glyko(doce) e lysis(desaparecimento)
É a transformação da glicose em ácido piruvico ou acido láctico em anaeróbios
É uma via citoplasmica
Nas leveduras é a via final da destruição da glicose
Nos animais, à glicolise segue-se a via aerobica, representada pelo ciclo de Krebs



Etapas


A animação seguintes permitem uma boas compreensão da glicolise:




Formação da glicose-6- fosfato

A glicose para entrar na célula tem de se fosforilar  em glicose-6-fosfato,pela acção da hexocinase
A energia é fornecida pelo ATP






Isoenzimas da hexocinase


Na maior parte dos tecidos existem os isoenzimas I, II e III, muito sensíveis mas pouco específicos
No fígado é abundante o enzima IV ou glicocinase enzima especifico mas pouco sensível, o que lhe permite actuar sobre as altas concentrações  de glicose que se observam após as refeições
As hexocinases são enzimas  alostericos, regulados pelo produto da reacção, a glicose-6-fosfato


Formação da fructose-6-fosfato

É a conversão duma aldose numa cetose
O enzima é a fosfohexose isomerase 




http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/glicolise.htm




Formação da fructose – 1,6 – bisfosfato

A fosfofructocinase catalisa a fosforilação da frutose-6- fosfato







É uma reacção irreversivei, necessitando de ATP
Criou-se um ponto fraco na molécula que irá facilitar a sua posterior cisão







Cisão da frutose-1,6- bis  fosfato

A frutose 1-6 bisfosfato  é cindida em duas triose-fosfato, o fosfogliceraldedo e a fosfodihidroxiacetona pela acção da aldolase
As duas triose fosfato isomerizam-se uma na outra pela triose-fosfato isomerase
Como o fosfogliceraldeido é a única triose a ser utilizada, a fosfodihidroxiacetona ir-se-á transformando em fosfogliceraldeido












Formação do gliceraldeido 1,3-bisfosfato

A triose fosfato deidrogenase desidrogena o gliceraldeido 1,3 – bisfosfato, associada a uma fosforilação, com a formação de uma ligação fosfato de forte potencial
O hidrogénio libertado é captado pelo NAD 








Transformação em 3-fosfoglicerato

O fosfato de forte potencial é transferido para um ADP, formando-se 3 – fosfoglicerato.
A reacção é catalisada pela fosfogliceratocinase





Isomerisação em 2-fosfoglicerato

Esta reacção é catalisada pela fosfogliceromutase





Formação do acido fosfoenolpiruvico

A enolase catalisa a formação de um enol e de um fosfato de forte potencial


Formação do acido piruvico

Forma-se por desfosforilação pela acção da piruvato cinase com formação de um ATP




















Regulação da glicolise
Fosfofructocinase

É o enzima regulador primário da glicolise
É inibida alostericamente pelo ATP que diminui a sua afinidade para o substracto
O citrato é um inibidor porque impede a ligação do ATP ao sitio alosterico
Quando o estado energético da célula é baixo (AMP e ADP baixos), o ATP  é deslocado do sitio alosterico pelo AMP



Fructose-2,6 – bisfosfato

É o efector alosterico mais potente da fosfofrutocinase
A sua síntese é catalisada por um enzima bifuncional, a fosfofrutocinase 2, que actua como fosfatase quando fosforilada e como cinase como desfosforilada
A fosforilação é activada pelo AMP cíclico. Por esta razão os  estimuladores do AMP cíclico ( adrenalina, glucagina) inibem a glicolise e os inibidores(insulina) estimulam







Hexocinase

As hexoquinases I,II e III, mas não as IV são reguladas indirectamente pela fosfofrutocinase 1.
Se este enzima é inibido acumula-se frutose-6-fosfato que pela lei da acção das massas forçará a reacção reversível da fosfoglicoisomerase, originando a glicose-6-fosfato que é um inibidor das  hexocinases



Piruvato-cinase

Tem quatro subunidades
Tem três isoenzimas : M existente no  musculo, L no fígado e A  nos outros tecidos
Pode haver duas formas de regulação: alosterica e fosforilação

Regulação alosterica

O substrato liga-se  às quatro subunidades do enzima de um modo cooperativo, de um modo semelhante à ligação do oxigénio com a hemoglobina
Todos os isoenzimas são inibidos pelo acetil-CoA
A fructose-1,6 – bisfosfato é um activador
O ATP e a alanina são inibidores alostericos


Regulação por fosforilação

Só se passa no isoenzima L
A fosforilação estimulada pelo AMP cíclico inibe o isoenzima
A inibição produzida pelo AMP cíclica, produzida por exemplo pela glucagina, faz dirigir o fosfoenolpiruvato para a neoglicogenese


Balanço energético


O numero de ATP formados em anaerobiose é reduzido , em oposição aos formados em aerobiose


Ciclo de Rapaport-Luebring


No eritrocito encontra-se o ácido 2,3 – bisfosfoglicerico
As suas cargas negativas unem-se às cadeias de carga positiva da  hemoglobina facilitando a expulsão de oxigénio para os tecidos
Forma-se a partir do acido 1,3-bisfosfoglicerico pelo ciclo de Rapaport-Luebring
Aumenta  em populações vivendo em altas altitudes devido à falta de oxigénio, em situações de anoxia,e em doenças crónicas em que haja má distribuição de oxigénio e em anemias graves












CAPITULO 4
DESTINOS DO ACIDO PIRUVICO


Aerobiose


Mecanismos

O acido piruvico é descarboxilado em acetil-CoA
Esta descarboxilação tem um mecanismo semelhante à do acido a-cetoglutarico no ciclo de Krebs
São cofactores o pirofosfato de tiamina(PTT), coenzima A e acido lipoico
O complexo multienzimatico tem três enzimas – piruvato deidrogenase( PDH), dihidrolipoil transacetilase e piruvato deidrogenase










Regulação

A piruvato deidrogenase existe sob uma forma activa, desfosforilada, e inactiva fosforilada
A fosforilação e desfosforilação dependem da PDH cinase e da PDH fosfatase, respectivamente
Estes enzimas dependem do AMP cíclico
Quando o nível energetico da célula é alto( aumento de ATP,NADH e acetil CoA)a cinase é activada
0

Anaerobiose

Revisões de conjunto





Fermentação láctica

No decorrer de esforços musculares intensos, não há um aporte de oxigénio suficiente para regenerar o NADH
Nesta situação, os hidrogénios são cedidos ao acido piruvico para formar o acido láctico
O enzima é a lactico deidrogenase











Nos tecidos sem mitocondrias, como os eritrocitos, o metabolismo do piruvato é sempre anaeróbico.
A acção da láctico deidrogenase é reversível e assim o acido láctico captado por outros tecidos pode ser convertido em piruvico. É .o que se passa no musculo cardíaco e alguns músculos esqueleticos


Fermentação alcoólica

Nas leveduras não há piruvico deidrogenase.
O enzima que actuará sobre o acido piruvico é a piruvico-descarboxilase  que descarboxila o acido piruvico em acetaldeido
O NADH  não regenerado  pelo oxigénio, é transferido para o acetaldeido, formando-se álcool  etílico.
O enzima é a álcool deidrogenase


.













Neoglicogenese
.
Na gliconeogenese, a formação da glicose pode começar a partir da carboxilação do acido pirúvico












Destinos do acido piruvico


Capitulo 5
PRODUÇÃO DE ENERGIA NO MUSCULO


Hidrolise do ATP

A  forma mais fácil e eficaz de o musculo obter energia é a hidrolise do ATP


Resintese do ATP

Quando no decorrer de um esforço muscular prolongado, o ATP terá que ser resintetizado, pois é a única forma de energia utilizada pelo musculo.
Nestas situações, o musculo recorre a uma reserva energética, a fosfocreatina, que tem um fosfato de alto potencial
A creatinafosfocinase hidrolisa a fosfocreatina, libertando o fosfato de alto potencial que irá resintetizar o ATP

Resintese do ATP e da fosfocreatina


Findo o esforço, é necessário refazer as reservas energéticas
É necessário recorrer à glicolise e à fase aeróbia para formar ATP
Como a glicose foi toda gasta, é necessário recorrer
à glicogenolise para obter nova glicose.
Os primeiros ATP formados serão utilizados para regenerar a fosfocreationa






Capitulo 6
PATOLOGIA DA GLICOLISE



Revisões de conjunto



Piruvato cinase

Os eritrocitos maduros dependem totalmente da glicolise para formar ATP pois não tendo mitocondrias não há vias aerobicas
Na ausência hereditária de piruvato cinase não se forma ATP
As bombas iónicas ATP dependentes não funcionam
Os eritrocitos deixam de ter uma forma bicôncava que lhes permitia escorregar através dos capilares para fornecer oxigénio aos tecidos
Os eritrocitos tumefazem-se e lisam deixando sair a hemoglobina, havendo uma anemia que por haver hemolise se chama hemolitica

Hiperlactacidemia

A hiperlactacidemia do recemnascido e da criança jovem resulta da falta de oxidação do NADH que acarreta haver menos NAD para transportar hidrogénio
Parte do hidrogénio não transportado combina-se com o acido piruvico para dar acido láctico
Outras causas possíveis são a falta dos enzimas da neoglicogenese ou dos enzimas que metabolizam o acido piruvico






Capitulo 7
GLICOGENESE



Dà-se o nome de glicogénese à formação do glicogénio a partir da glicose.
É um processo que ocorre pràticamente em todos os órgãos e tecidos, mas principalmente no fígado e músculo

Revisões de conjunto




 

Principais etapas



Formação de UDP-glicose


Fosforilação da glicose  em glicose-6-fosfato pela acção de uma hexocinase.
Isomerização desta em   glicose-1- fosfato pela fosfoglicomutase  na presença da glicose-1,6-bisfosfato.
A glicose-1- fosfato combina-se com a UDP para dar UDPGlicose (UDPG) pela acção da UDPG pirofosforilase
Este enzima é inibido competitivamente pela galactose-1-fosfato, facto que é responsável pela toxicidade da galactose-1-.fosfato que se acumula na galactosemia





Formação de cadeias lineares


A formação das cadeias lineares faz-se pela acção da glicogénio-sintase na presença de uma matriz de glicogénio.
Este enzima transfere  um  C1 da glicose  UDPG para o C4 de uma glicose terminal, com libertação de UDP produzindo o alargamento das cadeias 1-4
 Esta reacção repete-se as vezes necessárias








Este alongamento das cadeias necessita de uma proteina incluida na molécula do glicogénio, a glicogenina que tem a propriedade de catalisar a sua própria glicosilação ligando o C1 duma UDPG a um resíduo tirosina.




Formas da glicogénio sintase


Existe sob duas formas – forma a activa, não fosforilada e forma b, inactiva, fosforilada

Forma a


A forma a é fosforilada por uma cinase
A cinase tem uma forma inactiva (I ) e uma forma activa (A) .
A forma I é activada pelo AMP cíclico formado a partir do ATP por um sistema em cascata activado pela adrenalina








No músculo existe uma outra cinase dependente do cálcio  e fosfolípidos, activada pelo diacilglicerol. É a proteina cinase C.
No musculo pode ser activada por um factor proteico, na presença de  calcio
Existe uma cinase activada pelo sistema cálcio- calmodulina



Forma b

A  forma b é desfosforilada por uma proteina fosfatase I inibida pelo glicogénio e activada pela insulina e corticosteroides

Regulação das  fosforilases

O AMP libertado pela destruição do ATP durante a contracção muscular activa alostericamente a fosforilase b
Os impulsos nervosos libertam cálcio do retículo sarcoplasmico
O cálcio liga-se à calmodulina, modificador da  cinase
A fosforilato cinase também é activada pela fosforilação da proteína cinase A, permitindo a ligação da adrenalina aos receptores da membrana





Introdução de ramificações


A glicogénio sintase forma apenas cadeias lineares ( ligações 1-4 ).
A formação de  ramificações (ligações 1,4-1,6)  necessita do enzima ramificante ou amilo(1,4-1,6) transglicosidase.
Este enzima  transfere um mínimo de seis glicosilos para um oxidrilo em C6, estabelecendo um ponto de ramificação







A ramificação cresce em seguida por acréscimo de ligações 1-4 até se fazer outra ramificação 



Capitulo 9
GLICOGENOLISE

É o processo pelo qual o glicogénio é degradado em glicose
A glicose formada ou é degradada para formar ATP ou entra na circulaçãoPode fazer-se no citoplasma ou nos lisossomas

Glicogenólise no citoplasma




Degradação das cadeias lineares

A degradação das cadeias lineares faz-se pela acção de transglicosidases  geralmente conhecidas por fosforilases.
Estes enzimas cindem o ortofosfato, fixando-se o fosfato na molécula  de glicose que se  irá cindir e o OH na molécula distal, formando-se glicose-1-fosfato e uma molécula de glicogénio com menos uma glicose






Acção sobre as ramificações
.
A reacção vai continuando até surgir a primeira ramificação 1~6 onde irá actuar o enzima desramificante ou amilo-1,6-glicosidase











Fosforilase muscular


Estrutura

As fosforilases musculares têm duas formas –  a forma a, activa e a forma  b, inactiva.
A fosforilase a  é constituida por quatro subunidades contendo cada uma uma molécula de fosfato de piridoxal e uma de fosfoserina.
A fosfatase b é dimerica





Conversão da a  em b

A forma a converte-se na b pela desfosforilação das quatro fosfoserinas pela acção da fosfatase da fosforilase, separando-se em dois dímeros
É activada pelo AMP e inibida pela glicose-6-fosfato e pelo ATP


Conversão da b em a

A forma b converte-se em a  pela acção da fosforilase cinase  na presença de ATP e magnésio.
Esta cinase é a mesma que intervem na glicogénese,  e tem o mesmo sistema de activação

Fosforilase hepática


As fosforilases hepáticas são diméricas diferindo apenas na existência de serina ou de fosfoserina.
O sistema é activado pela adenilciclase mas não pelo cálcio.





Formação da  glicose-6- fosfato


Na glicogenolise forma-se glicose-1- fosfato
Como a forma activa da glicose é a glicose-6-fosfato, esta terá que se converter pela acção da fosfoglicomutase







Transformação da glicose-6-fosfato em glicose

É uma hidrólise catalisada pela glicose-6- fosfatase
Passa-se no fígado, rim e intestino, mas não no musculo
O enzima é reprimido pela insulina e induzido pelos glicocorticoides








Glicogenólise nos lisossomas


Nos lisossomas a cisão do glicogénio faz-se por hidrólise e não por fosforólise., pela acção de uma maltase acida
Passa-se no fígado, rim e intestino, mas não no musculo
O enzima é reprimido pela insulina e induzido pelos glicocorticoides




Capitulo 10
Glicogenoses

Devem-se à falta de um enzima  do metabolismo do glicogénio

Number
Enzyme deficiency
Eponym
Symptoms[2]
  • Hypoglycemia
  • Hepatomegaly and liver problems
  • Lactic acidosis
  • Growth failure
  • Muscle weakness
  • Death by age ~2 years (infantile variant)
  • Hepatomegaly
  • Hypoglycemia
  • Exercise-induced muscle cramps and weakness (sometimes rhabdomyolysis)
  • Haemolytic anaemia
GSD type VIII
(In the past, considered a distinct condition.[3] Now classified with VI.[4] Has been described as X-linked recessive.[5])


-
  • Hepatomegaly
  • Hyperlipidemia
  • Delayed motor development
  • Growth retardation
GSD type X
(In the past, considered a distinct condition.[6][7] Now classified with VI.[4])


Similar to Von Gierke's disease symptoms, e.g. hypoglycaemia
-
  • Fasting hypoglycemia
  • Occasional muscle cramping




Glicogenose tipo 0

Falta a glicogénio sintase
Como não se forma glicogénio, não haverá glicogenolise e por esta razão os  doentes não mantêm a glicose em jejum.
Estão indicadas refeições frequentes ricas em proteínas e à noite suplementos de anido de milho cru

Glicogenose tipo Ia ou doença de von Gierke

Deve-se à falta de glicose 6 fosfatase
A glicose-6-fosfato acumulada inibe a fosforilase e activa a sintase
O glicogénio acumula-se no fígado e no rim provocando hepatomegalia e insuficiência renal.
Os sintomas surgem nos primeiros anos de vida com hepatomegalia, hipoglicemia e acidose láctica
O tratamento visa essencialmente a manutenção da glicemia pela infusão nasogastrica de glicose ou administração oral de milho cru

Revisões de conjunto





Glicogenose tipo II ou doença de Pompe

Falta a maltase acida
Acumula-se glicogénio nos lisosomas
Há hipoglicemia  devido à cisão deficiente do glicogénio
Afecta gravemente os músculos












Glicogenose tipo III, doença de Forbes ou doença dos Cori

Falta o enzima  desramificante, formando-se um glicogénio anormal com muitas cadeias 1-6
Pode observar-se uma miopatia progressiva

Glicogenose tipo IV ou doença de Andersen

Falta o enzima desramificante
Acumula-se um glicogénio com poucas  ramificações
O glicogénio pode comportar-se no fígado como um corpo estranho, desencadeando uma reacção auto-imune
Leva a uma cirrose progressiva, insuficiência hepática e morte
Há uma forma neuromuscular



Glicogenose tipo V ou doença de Mc Ardle

Falta a fosforilase muscular
Diminui  a glicogenolise, acarretando menor produção de ATP que se reflectirá no exercício físico








Glicogenose tipo VI ou doença de Hers

Falta a fosforilase hepática
Os principais sinais são hepatomegalia, hipoglicemia ligeira e acidose
Melhora com a idade

Glicogenose tipo VII ou doença de Tarui

Falta a fosfofrutocinase
A glicose-6-fosfato acumulada estimula a síntese da UDP-glicose fosforilase, acumulando-se glicogénio no musculo

Glicogenose tipo VIII

Falta a cinase da fosforilase
Acumula-se glicogénio normal









Capitulo 11
NEOGLICOGENESE


Na ausência de glicose, a manutenção da glicémia faz-se a partir de precursores não glucídicos.
Este mecanismo de homeostase é indispensável pois o sistema nervoso central dos mamíferos utiliza apenas a glicose como fonte de energia.
Define-se neoglicogénese  como a formação de glicose a partir de material não glucídico e do lactato.
Todos os precursores vão ser encaminhados para uma via comum  a partir do piruvato ou do lactato para onde convergem  vias especiais  indo dos precursores ao piruvato
Denominam-se sítios de neoglicogénese aos orgãos onde se realiza a via final. São eles o fígado e o rim e em menor extensão as células epiteliais do intestino delgado.
A capacidade neoglicogenica destes órgãos contrasta com a sua fraca capacidade glicolítica
O consumo energético da neoglicogénese é elevado – a conversão de dois moles de piruvato em glicose exige 4 ATP, 2 GTP e 2 NADH.


Vias especiais


Amino-ácidos


Faz-se a partir dos aminoácidos glicoformadores que por desaminação ou transaminação originam ácido pirúvico,  a-cetoglutárico, oxaloacético ou acetil-coenzima A

Estes aminoácidos são:

Originando alfa-cetoglutarico
  • Acido glutamico
  • Histidina
  • Hidroxiprolina
  • Arginina

Originando acido oxaloacetico
  • Acido aspártico

Originando acido piruvico
  • Alanina
  • Serina
  • Glicocola(via serina)
  • Treonina (via glicocola)
  • Serina
  • Cisteina

Originando succinil-CoA(via propionil-CoA)
  • Treonina
  • Valina
  • Isoleucina


Lípidos

Acidos gordos com um numero par de carbonos

Por beta-oxidação formam acetil-CoA
Alem disso altos níveis de acetil CoA activam a piruvico carboxilase e inibem a piruvico deidrogenase


Ácidos gordos com um numero impar de carbonos

Formam propionil-CoA que por sua vez origina o succinil-CoA

Conversion of propionyl-CoA to succinyl-CoA
Conversion of Propionyl-CoA to Succinyl-CoA

Via final



A neoglicogénese não é o inverso da glicólise porque nem todas as reacções reversíveis devido a barreiras energéticas.
Os enzimas que funcionam numa só direcção são os enzimas chave( glicolíticos ou glicogénicos).
 Os enzimas que funcionam nas duas direcções são os enzimas bifuncionais.

Enzimas glicoliticos chave

Barreiras energéticas impedem que algumas reacções sejam reversíveis .São as reacções catalisadas por
  • Hexocinases
  • Fosfofrutocinase 1
  • Piruvato cinase

Enzimas glicogenico chave

São enzimas que catalisam as reacções inversas dos enzimas glicogenicos  chave:
¨      Formação do ácido enolpirúvico
¨      Desforilação da fructose –1,6- bisfosfato em frutose-6-fosfato
¨      Passagem de glicose-6- fosfato a glicose

Formação do ácido fosfoenolpirúvico


Esta reacção faz-se em duas étapas:
¨      Formação do ácido oxaloacético
¨      Descarboxilação fosforilante deste em ácido fosfoenolpirúvico








Formação de ácido oxaloacético


Trata-se da reacção de Wood e Werkman, catalisada pela piruvato carboxilase.
 Necessita de ATP.
Tem a biotina como coenzima.
A fixação da biotina ao enzima é activada pelo acetil-CoA


CO2
ATP

     Acido pirúvico  ---------------  Acido oxaloacetico

Piruvico carboxilase


Descarboxilação fosforilante do ácido oxaloacético


O fosfato de alto potencial necessário para esta reacção vem do GTP
.O enzima que catalisa esta reacção é a fosfoenolpiruvato carboxicinase





cortesia de Joyce Diwan


Travessia das mitocondrias

O ácido oxaloacético forma-se nas mitocôndrias mas a sua transformação em fosfoenolpirúvico é extramitocondrial.
Como o oxaloacético não atravessa a membrana mitocondrial, terá que se transformar num composto que atravesse a membrana e em seguida se reconverta nele.
 Há duas vias – a via do malato e a via do aspartato.

Via do malato

O oxaloacetato é reduzido em malato pela malatodeidrogenase mitocondrial na presença de NADH.
A translocase dos ácidos dicarboxílicos faz o malato abandonar as mitocôndrias para este no citoplasma dar de novo oxaloacetato.

Via do aspartato


A aspartatoaminotransferase transamina o oxaloacético em ácido aspártico.

Uma translocase transfere o  ácio aspártico  para o citoplasma onde se converte de novo em oxaloacético






Desfosforilação da frutose-1,6-bisfosfato



A frutose-1,6-bisfosfatase catalisa esta reacção.
O ADP é um efector alostérico negativo ao mesmo tempo que activa a fosfofrutocinase.
O enzima é activado pelo ácido láctico e pelo cortisol.


Desfosforilação da glicose-6-fosfato



A hidrólise irreversível do fosfato é catalisada pela glicose-6-fosfatase.
O enzima está fortemente ligado à membrana
A glicose-6-fosfato é transportada  para o retículo por um transportador, sendo aí hidrolisada
A glicose formada é transportada de novo para o citossol por um transportador
 Necessita de fosfolípidos para a sua actividade.
É inibido pelos fosfatos e pela glicose
Necessita de três transportadores
1.      Transporte d a  glicose-6-fosfato para o lume
2.      Transporte do fosfato para o citossol
3.      Transporte da glicose para o citossol


Ciclo dos Cori



O músculo não consegue  transformar em piruvato o ácido láctico formado após um esforço muscular intenso.
Para se converter em piruvato, o ácido láctico tem que ser  transportado para o fígado ou rim, que têm enzimas que permitem fazer esta conversão- é o ciclo dos Cori









Ciclo de Fehlig

Uma outra forma de metabolização do  acido piruvico pelo musculo para fins glicogenicos é a sai conversão em alanina
A alanina dirigir-se-á para o fígado, onde será reconvertida em acido piruvico
É o ciclo de Fehlig










Regulação

A glicolise e a neoglicogenese são controladas pelos mesmos mecanismos, para que funcione apenas uma das vias
A fosfofrutocinase 1 é estimulada pelo AMP e inibida pelo ATP e citratos, efectores que têm uma acção oposta sobre a frutose-1,6-bisfosfatase
Assim, quando há um baixo nível energético, a glicolise é estimulada e no caso contrario é estimulada a gliconeogenese
A frutose-1,6- bisfosfato tem níveis baixos na inanição e elevados na saciedade
O antagonismo glucagina-insulina implica a estimulação da gliconeogenese na inanição e da glicolise na saciedade
A piruvatocinase é inibida pela ATP e Alina, ao contrario da carboxicinase



Capitulo 12
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGENIO



A regulação do metabolismo do glicogénio faz-se através de dois enzimas fundamentais, a glicogénio sintase e a fosforilase.
O AMP cíclico desempenha um papel fundamental na regulação destes enzimas pois mediante a fosforilação destes enzimas inibe a sintase e estimula a fosforilase  actuando assim no sentido da glicogenólise.


AMP cíclico

O AMP cíclico actua no metabolismo do glicogénio no sentido da glicogenolise pois fosforila a forma a da glicogénio sintetase, tornando-a inactiva e activa a forma a da fosforilase



RESUMINDO:




GLUCAGINA ( fosforilação)


Fosfatase a

Sintase b 

GLICOLISE


INSULINA ( desfosforilação)

Fosfatase b

Sintase a

GLICOGENESE










Inibidor proteico I



A glicogenólise é uma forma rápida de mobilização da glicose que só deverá funcionar quando for necessário mobilizà-la ràpidamente.
Esta regulação faz-se pelo balanço fosforilação-desfosforilação, encaminhando a fosforilação para a glicogenólise e a desfosforilação para a glicogénese.
A desfosforilação é assegurada pela fosfoproteina fosfatase I que desfosforila a glicogénio sintase, a fosforilase e a cinase.
Este enzima é inibido pelo inibidor proteico I que se forma por fosforilação da sua forma inactiva pela acção da proteina cinase formada pelo AMP cíclico.
O inibidor é inactivado ao ser desfosforilado por uma fosfoproteina fosfatase I.
RESUMINDO: Ao ser activado o inibidor proteico I activa todos os enzimas que levam à glicogenólise passando-se o contrário quando é desfosforilado.



Capitulo 13
PATOLOGIA DA NEOGLICOGENESE


Deficiência em  Glicose-6-fosfatase

É a glicogenose tipo I


Deficiência em frutose-1,6-bisfosfatase

Sintomas

Hiperventilação
Convulsões
Coma

Tratamento

Tratamento das  crises agudas pela infusão intravenosa de glicose
Evitar jejum
Restrição de frutose e sacarose
Para prevenção da hipoglicemia dar um glucido de libertação lenta como o amido de milho



Deficiência em piruvico carboxilase


Consequência da deficiencia

Deplecção de oxaloacetato acarretando níveis reduzidos de aspartato, metabolito necessário para a síntese da ureia

Sintomas

Acidose láctica
Hiperamoniemia


Tratamento

Suplementos de aspartato e citrato




Capitulo 14
Regulação da glicemia


O fígado dos mamíferos é capaz de responder a níveis diferentes de glicose circulante. Quando o teor em glicose do sangue portal é alto, o fígado absorve mais glicose. Quando é baixo, liberta glicose.
Como as células hepaticas são totalmente permeáveis à glicose, pensa-se que o balanço entre a absorção e a libertação de glicose se deve à actividade dos enzimas glicoliticos e glicogenicos chave.
Na regulação da glicemia as hormonas desempenham um papel importante.

AMP cíclico

Muitas hormonas actuam sobre o AMP cíclico

Insulina


A insulina inibe  a formação do AMP cíclico 
Combina-se com um receptor que induz a síntese de um segundo mensageiro que inactiva a cinase
Induz os enzimas glicolitico chave  inibe os glicogenico chave
Induz os enzimas da  lipogenese e inibe os lipoliticos ( acção sobre o AMP cíclico)
Alem disso facilita a entrada da glicose na celula
Favorece a  glicogenese









Adrenalina


A adrenalina estimula a produção de AMP cíclico combinando-se com uma proteina específica existente no interior da membrana, o receptor adrenérgico.
O complexo receptor- adrenalina na presença de ATP combina-se com a proteina G  estimulando a adenilciclase.
A adrenalina actua apenas no músculo e não no fígado










Glucagina



No fígado a glucagina toma o lugar da adrenalina.
Como resposta a uma descida da glicose sanguínea as células do pâncreas segregam glucagina que combinando-se a um receptor estimula a adenilciclase por um mecanismo semelhantre ao da adrenalina, favorecendo assim a glicogenólise






Na figura seguinte estão esquematizadas as acções da insulina e glucagina na regulação da glicemia








Glicocorticoides

  • Activam o catabolismo das proteínas e lipidos, favorecendo a neoglicogenese
  • O acetil  CoA formadono catabolismo dos lipidos activa a piruvato carboxilase, enzima glicogenico chave, e inibe os glicoliticos chave
  • Induzem a síntese dos enzimas glicogenico chave







Capitulo 15
DIABETES


Conceitos

A diabetes mellitus é uma doença heterogenica caracterizada pela presença de hiperglicemia
A hiperglicemia é  devida a uma deficiência da acção da insulina
As duas principais causas são a menor produção de insulina pelo pâncreas ou  uma resposta deficiente da insulina nos órgãos alvo
Estas duas causas definem dois tipos de diabetes – tipo 1 e tipo 2 respectivamente


Diabetes tipo 1


Causas

É causada pela destruição autoimune das células beta dos ilhéus de Langerhans
A reacção inicia-se por um mecanismo desconhecido
A destruição das células beta desencadeia uma menor produção de insulina com hiperglicemia e os outros sinais de diabetes
Parece ser o resultado da combinação de uma susceptibilidade genetica com factores ambientais

Fases

Existência de autoanticorpos com glicose pós-prandial normal
Diminuição da tolerância à glicose
Hiperglicemia em jejum embora se produza ainda insulina suficiente para produzir a cetose
A produção de insulina desce ainda mais e os doentes tornam-se dependentes da insulina exógena


Complicações

São a aterosclerose, neuropatia periférica, insuficiência renal, retinopatia
O desenvolvimento e gravidade destas complicações dependem do substracto genético e do grau de controle metabólico
Um controle rigoroso da glicemia reduz o risco das complicações de 35 a 75%


Diabetes tipo 2

Causas

Surge no adulto, quase sempres após a meia idade
Não é autoimune
A susceptibilidade genética é um requisito indispensável mas a sua expressão clínica está determinada em parte por factores ambientais
Nos tipo 2 a resposta à ingestão de glicose é inadequada e os padrões basais são elevados, sinais de resistência à insulina


Complicações

As mesmas do tipo 1

Tratamento

A perda de peso, o aumento do exercício físico e a supressão do açucar são os métodos mais efectivos
Quando não resultam totalmente devem ser complementados com hipoglicemiantes orais como as sulfanilureias ou as biguanidas



Capitulo 16






Capitulo 17
CICLO DE DICKENS-HORECKER


Conceito


Via que utiliza os seis carbonos da glicose para gerar equivalentes redutores e pentoses
Também  é conhecido por ciclo das pentoses, via das pentose-fosfatos e desvio das hexose-fosfatos
Realiza-se no figado, tecido adiposo, córtex  suprarenal, testículos, glândula mamaria lactante e eritrocitos
Tem uma fase oxidativa e uma não oxidativa


Via oxidativa








Formação de fosfoglicolactona

O C1 da glicose-6-fosfato perde dois hidrogénios, captados pelo NADP
A reacção é catalisada pela glicose-6-fosfato deidrogenase ou enzima intermediário de Warburg
É inibido por certas drogas como as sulfonamidas e a primaquina e activada pela insulina
Mais de 100.000 pessoas têm uma  deficiência hereditária neste enzima


Formação de acido fosfogluconico

A lactonase transforma a fosfoglicolactona em acido fosfogluconico





Formação de ribulose-5-fosfato

Forma-se uma cetona intermediaria, sendo os hidrogenios captados pelo NADP
A cetona intermediaria é descarboxilada em ribulose-5-fosfato









O NADPH formado é utilizado no metabolismo dos lípidos

Isomerização das pentoses-fosfato

A fosfopentose-epimerase transforma a ribulose-5-fosfato em xilulose-5-fosfato e a fosfopentose isomerase isomeiza-a em ribose-5- fosfato







Há uma série de transferências de dois e três carbonos com formação de trioses e hexoses







1ª transcetolização

Transfere o C1 e C2 (cetol) da xilulose-5- fosfato para a ribose-5-fosfato originando uma cetose, a sedoheptulose-7-fosfato e o gliceraldeido-3-fosfato
A reacção é catalisada pela transcetolase
Dois compostos com cinco carbonos, originaram  um com 7 e um com 3







Aldolização

A aldolase catalisa a transferência de três carbonos da sedoheptulose-7-fosfato para o fosfogliceraldeido para originar um composto com quatro carbonos (eritrose-4-fosfato) e um com seis (frutose-6-fosfato)








2ª transcetolização

A transcetolase efectua uma nova recombinação os dois primeiros carbonos da xilulose para a eritrose
Forma-se frutose-6-fosfato e fosfogliceraldeido











Equilentes redutores sob a forma de NADPH que serão utilizados em reacções de síntese
Fornecer ribose para a síntese dos ácidos nucleicos
Manter a integridade da membrana dos eritrocitos pela redução do glutatião
Metabolisar as pentoses alimentares


Regulação

O factor mais importante é a concentração  celular de NADPH
A disponibilidade em NADP regula a reacção limitante, a reacção da glicose-6-fosfato-deidrogenase






Capitulo 18
PATOLOGIA DO CICLO DE DICKENS-HORECKER
´


Glutatião

O glutatião tem uma actividade anti-oxidante por destruír os peróxidos
A regeneração do glutatião faz-se pela acção da glutatião peroxidase, que necessita de NADPH
Como o ciclo de Dickens.Horecker é o principal fornecedor de NADPH,qualquer falha deste ciclo reflectir-se-á na regeneração do glutatião e consequente aumento do stress oxidativo



Eritrocitos

Nos eritrocitos a única fonte de NADPH é o ciclo de Dickens-Horecker
Qualquer diminuição de produção de NADPH por este ciclo terá sempre consequências nefastas, por falta de alternativas
As consequências serão hemolise por enfraquecimento da parede celular e maior oxidação da hemoglobina em  metahemoglobina

Deficiencia em glicose-6-fosfato-deidrogenase

É a deficiência hereditária mais espalhada no mundo – afecta mais de 400 milhões
Na bacia mediterrânica e em Africa está muitas vezes relacionada com a resistência ao Plasmodio falciparum
Nas áreas em que a malária é endémica a deficiência tem uma prevalência de 5 a 25% enquanto que em áreas não endémicas é inferior a 0,5%
A causa dos sintomas é a falta de produção de NADPH
Esta deficiência se manifesta por anemia hemolítica
Manifesta-se na presença de oxidantes
Também tem o nome de favismo por aparecer após a ingestão de favas, que é um oxidante.

Alimentos e medicamentos a evitar

Há alimentos e medicamentos que devem ser completamente proscritos para impedir o aparecimento de uma nova crise





Capitulo 19
METABOLISMO DAS HEXOSES E DA LACTOSE


A quase totalidade do metabolismo das oses e oligosidos faz-se através da glicose
As outras hexoses podem-se converter em glicose ou em intermediários da glicose, do mesmo modo que a glicose pode originar algumas hexoses


Frutose



É fosforilada pela frutocinase em frutose-1-fosfato.
A  frutose-1-fosfato é cindida pela aldolase da frutose-1-fosfato em gliceraldeido e fosfodihidroxiacetona
A triose-cinase fosforila o gliceraldeido em fosfogliceraldeido






Galactose

Embora a galactose  seja um epimero da  glicose, a sua transformação nesta é complexa.
Primeiramente forma-se por accão da galactocinase em galactose-1-fosfato pela acção da galactocinase
Esta transforma-se em UDP galactose pela acção da galactose-1-fosfato uridiltransferase
A epimerização faz-se a este nível pela acção da UDP-galactose-4-epimerase que em seguida irá originar a glicose-1-fosfato









Manose

A hexocinase converte-a  em  manose-6-fosfato
A manose-6-fosfato-isomerase converte-a em frutose-6-fosfato


Síntese da lactose

É sintetisada pelo sistema lactose-sintetase que contem duas proteínas:

Proteína A

Encontra-se não só na glândula mamaria mas também no fígado e intestino
Forma acetillactosamina pela combinação da UDPGal com a acetilglicosamina


Proteína B

É sintetisada apenas durante a lactação
Modula a proteína A para a formação de lactose

.





Capitulo 20

PATOLOGIA DO METABOLISMO DAS OSES



Galactose

Existem três formas de galactosemia:
  • Falta de Gal-1-fosfato-Uridil transferase
  • Falta de galactocinase
  • Falta de UDP-gal-4-epimerase
Como as duas primeiras têm os mesmos sintomas serão estudadas em conjunto


Deficiência em transferase


Causas

O recemnascido  ingere 20% das suas calorias como lactose, que contem galactose
Na falta deste enzima, a galactose-1-fosfato não se metabolisa, acumulando-se nos rins, fígado e cérebro
A sua  transformação em galactitol pode produzir cataratas


Sintomas

Os recemnascidos ou lactentes apresentam entre outros sintomas alterações hepáticas, , convulsões ou letargia, atraso mental e cataratas
Quando o diagnostico não é feito precocemente a cirrose, o atraso mental e as cataratas tornam-se irreversiveis


Cataratas

É um dos sintomas mais frequentes
Deve-se à conversão da galactose no açúcar álcool galacitol por uma galactose redutase dependente do NADPH
Esta redutase só existe no tecido nervoso e no cristalino
A níveis circulantes normais de galactose, a actividade do enzima não causa efeitos lesivos.
A concentrações elevadas o galacitol cria tumefacção osmotica do cristalino com a consequente formação de cataratas

Tratamento

O despiste desta doença permite o tratamento precoce
A eliminação precoce da galactose cura os sintomas



Deficiência em galactocinase

Os principais metabolitos acvumulados são a galactose e o galactitol
O unico sintoma é representado  pelas cataratas
O tratamento é restrição da galactose


Deficiência da UDPGalactose epimerase

Os  sintomas são semelhantes aos da deficiência em transferase
Está indicada a restrição da galactose





Frutose

Frutosuria essencial

Falta a fosfofrutocinase hepática
A situação é benigna porque não se acumulam produtos tóxicos
Parte da frutose ingerida  é fosforilada parcialmente pela  hexocinase, entrando na glicolise


Intolerância hereditária à frutose

Causas

Falta a aldolase
Acumula-se frutose-1-fosfato em vários tecidos, inibindo a glicogeneolise e a gliconeogenese
A frutose necessita de ATP para ser fosforilada.
 A acumulação de frutose-1-fosfato leva portanto a uma deplecção de ATP
A falta de ATP impede o fígado de realizar as suas funções normais
 principalmente por impedir o funcionamento das bombas dependentes de ATP

Sintomas

Os sintomas só surgem após a administração de frutose ou sacarose
A ingestão  aguda de frutose produz hipoglicemia
A ingestão crónica produz atraso de crescimento e insuficiência hepática
Se a ingestão de frutose se mantiver surgem   crises hipoglicemicas recidivantes e insuficiências hepática e renal que podem levar à morte


Tratamento

Eliminação total da frutose, sacarose e sorbitol








Capitulo 21
METABOLISMO DOACIDO GLICURONICO

Síntese

A glicose-1-fosfato combina-se com a UTP para dar a UDPG

A UDPG oxida-se no C6 para dar o UDP-glicuronato pela acção  da UDPG deidrogenase
Esta, perdendo a UDP origina o acido glicuronico


Catabolismo

Transforma-se em L -xilulose com a formação intermediaria dos ácidos gulonico e cetogulonico
A L-Xilulose isomeriza-se em D-xilulose que entrará no ciclo de Dickens-Horecker







Síntese do acido ascórbico

Os primatas perderam a capacidadede sintetizar o acido ascórbico
Os animais que o sintetizam fazem-no a partir do acido gulonico



PATOLOGIA DOS ACIDOS URONICOS


Pentosuria idiopatica


Actividade reduzida da L-xilulose reductase
Grande excreção de pentoses pela urina, especialmente após ingestão de acido glicuronico
É assintomática


Icterícia do recemnascido

O acido glicuronico tem a função de se combinar com substancias endógenas, medicamentos e tóxicos formando glicuronatos
Os glicuronatos são muito hidrosoluveis, facilitando assim a eliminação das substancias com que se conjugaram
Esta capacidade de conjugação nem sempre existe desde o nascimento podendo levar até 2 semanas até se efectuar
Nestes casos não há glicuroconjugação
A situação mais flagrante é a não conjugação com a bilirrubina, surgindo icterícia, a icterícia neonatal


Sindroma de Crigler-Najjar


Deficiência da UDP-glicuronil-transferase
Surge icterícia
Também não há conjugação com outros compostos








Capitulo 22
METABOLISMO DOS DERIVADOS DAS OSES


Desoses

Desoxiribose

Será estudada a propósito do DNA

Fucose

A síntese faz-se a partir da manose-1-fosfato
Intervêm o GTP e o NADPH


Hexosaminas

São sintetizadas a partir da fructose-6-fosfato
A glutamina é o dador de aminas


Ácidos sialicos

É uma síntese complexa feita a partir da glucosamina-6-fosfato
                         





                                                         




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