METABOLISMO DOS LIPIDOS
Capitulo 1
CATABOLISMO DOS ACIDOS GORDOS
Beta-oxidação
Beta oxidação
Sintese dos acidos gordos
Patologia dos bacidos gordos
Metabolismo dosn eicosanoides
Metabolismo dos acidos gordos
Cetogenese
Metabolismo dos glicerofosfolipidos
Metabolismo dos esfingolipidos
Lipidoses
Metabolismo do colesterol
Acidos biliares
Sintese dos acidos gordos
Patologia dos bacidos gordos
Metabolismo dosn eicosanoides
Metabolismo dos acidos gordos
Cetogenese
Metabolismo dos glicerofosfolipidos
Metabolismo dos esfingolipidos
Lipidoses
Metabolismo do colesterol
Acidos biliares
Activação
Os ácidos gordos têm que se transformar na sua forma activa,
o acil-CoA
É a única reacção que necessita de ATP
A reacção é
catalisada pela acetil-CoA sintetase ou tiocinase
Faz-se no retículo
para os ácidos de longa cadeia e nas mitocondrias para os de curta ou media
cadeia
Entrada nas
mitocondrias
Os acil-CoA não atravessam a membrana mitocondrial, sendo
transportados pela carnitina
A carnitina palmitoiltransferase I, situada na face exterior da face interna das mitocondrias,
forma a acilcarnitina.
A acilcarnitina é transferida para a superficie interior,
onde a CPT II separa o acilo da carnitina
Etapas
.
1ª desidrogenação
Forma-se um acil-CoA insaturado pela acção da acil-CoA
deidrogenase
Õ enzima é uma flavoproteina
O hidrogénio é transportado pela flavoproteina transportadora de electrões (EFT) para a
ubiquinona
Hidratação
O acil-CoA
insaturado é hidratado em beta-hidroxiacilCoA
O enzima é a enoil-CoA hidratase
ou crotonase
.
2ª desidrogenação
O carbono beta é desidrogenado pela beta-hidroxiacil-CoA
deidrogenase formando-se o beta-cetoacil-CoA
O enzima é especifico para
o isómero L
Os hidrogénios são captados pelo NAD
Cisão
A tiolase cinde o cetoacil num acetil-CoA com menos dois
carbonos
Repetição do ciclo.
O acil-CoA sofre de
novo as mesmas etapas, formando-se de cada vez um acil-CoA com menos dois
carbonos
Se representarmos por x o numero de pares de carbonos haverá x-1 ciclos
cortesia de R.Harris
Balanço energético
cortesia de E.Harris
Regulação
Disponibilidade de
ácidos gordos
Os ácidos gordos resultam essencialmente da hidrolise dos lipidos por lipases
Actividade oxidativa
da célula
A beta-oxidação aumenta quando é necessária energia (ATP
baixo) e baixa no caso contrario
Capacidade do ciclo
de Krebs em metabolizar o acetil-CoA
Quando tal não
acontece formam-se corpos cetonicos
Beta-oxidação nos peroxissomas
Faz-se em ácidos gordos com 10 a 22 carbonos,
particularmente o acido erucico( C22:1)
Como os peroxissomas não contêm acil-CoA, os ácidos gordos
atravessam os peroxissomas por transporte activo
O acido gordo é acilado
pela acil-CoA sintetase e depois oxidado em transenoil-acil-CoA por uma
acil-CoA oxidase
Não se forma ATP porque a flavoproteina reduzida formada nesta reacção é oxidada directamente pelo oxigénio molecular com formação de agua oxigenada
Não se forma ATP porque a flavoproteina reduzida formada nesta reacção é oxidada directamente pelo oxigénio molecular com formação de agua oxigenada
Um enzima bifuncional com acções de enoil-CoA hidratase e hidroxi-acildeidrogenase forma
sucessivamente o hidroxiacil-CoA e o cetoacil-CoA
O cetoacil-CoA é
cindido pela tiolase
Inicia-se um novo ciclo que irá acabar no octanoil-CoA
O octanoil-CoA difunde-se para o citoplasma como
octanoil-carnitina, continuando aí a beta-oxidação
Alfa e ómega – oxidações
Alfa-oxidação
Dà-se nos acido-alcoois
Originam um acido gordo com menos um carbono
Doença de Refsum
Nesta doença não se faz a alfa oxidaçãovdo acido fitanico da clorofila
Bibliografia
Bibliografia sobre beta oxidação
Ómega-oxidação
Faz-se no carbono
ómega
O enzima é uma oxigenase de função mista necesitando de NADPH e citocromo P-450
Faz-se nos microssomas
Não liberta energia
Reaction
type
|
Enzyme
|
Description
|
Reaction
|
The
first step introduces a hydroxyl group onto the ω carbon. The oxygen for the group comes
from molecular oxygen in a complex reaction (CYP-4A) that involves cytochrome P450 and the electron donor NADPH.
|
 |
||
 |
|||
The
third step is the oxidation of the aldehyde group to a carboxylic acid by NAD+. The product of
this step is a fatty acid with a carboxyl group at each end.
|
 |
After the three steps, either end of fatty acid can be
attached to coenzyme A. The
molecule can enter the mitochondrion and undergo β oxidation. The final products after successive
oxidation include succinic acid, which
can enter citric acid cycle,
and adipic acid.
Bibliografia
Ácidos com um numero impar de carbonos
Na final da beta-oxidação forma-se um acil-CoA com três
carbonos, o propionil-CoA
O propionil-CoA transformar-se-á em succinil –CoA
Carboxilação do
propionil CoA
Faz-se na presença de ATP pela malonil CoA carboxilase,
enzima necessitando de biotina
Isomerização
A forma D- é isomerizada na forma L pela metilmalonil CoA
recemase
Conversão em sucinil CoA
Faz-se pela acção da metilmalonil- CoA mutase
l
Bibliografia
Ácidos não saturados
Os ácidos insaturados têm ligações cis
Os enzimas da beta-oxidação só actuam sobre ligações trans
A transformação cis-trans faz-se através de reacções
sequenciais catalisadas pela dienoilredutase e pela enoil-CoA-isomerase
.
Seguir-se-á a beta-oxidação
Bibliografia
Bibliografia geral
Capitulo 2
SINTESE DOS ACIDOS GORDOS
O sitio principal para a síntese dos ácidos gordos é o
fígado
Os e.nzimas são diferentes dos do catabolismo
A via sintética
principal implica a polimerização de seis elementos em C2 (acetil-CoA) para dar
um acido em C12(acido palmítico)
A formação do acido palmítico é feita no citoplasma. O seu
alongamento faz-se nas mitocondrias
Sistema citoplasmico
.
Carboxilação do acetil-CoA
A acetil-CoA carboxilase
transfere bicarbonato para o acetil-CoA para formar malonil-CoA
O malonil-CoA é o intermediário
metabólico activo da síntese dos ácidos gordos
A acetil-CoA carboxilase existe
sob duas formas um dimero inactivo e um polímero
activo
O citrato induz a formação do
polímero e o palmitil-CoA provoca a sua despolimerização
Esta reacção requere biotina que está ligada covalentemente
ao grupo amina de um resíduo lisina do enzima
O enzima tem uma forma inactiva fosforilada e uma activa
desfosforilada
Fixação do acetil-CoA
Proteína portadora de acilos(ACP)
Um complexo enzimático catalisa
varias reacções que conduzirão à formação de um acil-CoA com mais dois carbonos
Este complexo está associado pelo
seu fosfato à proteína portadora de acilos (ACP)
A ACP possui fosfopanteina como
grupo prostetico, idêntica à que se encontra no CoA
Os acilos ligam-se covalentemente
ao grupo sulfidrilo terminal
Reacções envolvidas
·
1ª transacetilação
·
Transmalonilação
·
Condensação
·
1ª redução
·
Desidratação
·
2ª redução
·
2ª transacetilação
1ª transacetilação
A transacilase catalisa a
conversão do acetil-CoA em acetil-ACP
Transmalonilação
A transmalonilase transfere o
malonil- CoA para o ACP formando acetilmalonilenzima
Condensação
O enzima condensante ou
3-cetoacilsintase catalisa a descarboxilação seguida da transferência do acilo
do tiol periférico para o central
Forma-se o beta- cetoacilenzima
1ª redução
A cetoacil-ACP-redutase hidrogena o cetoacilo em
hidroxiacilo
Os hidrogénios são cedidos pelo NADPH
Desidratação
A cetoacil-ACP deidrase remove agua entre os carbonos alfa e
beta dando um acilenzima insaturado
2ª redução
A enoil-ACP-redutase hidrogena o ACP-acilenzima insaturado
num acil-ACP com mais dois carbonos
Os hidrogénios são cedidos pelo NADPH
2ª transacetilação
É
transferido um novo radical para para o malonil – coa que se repetirá sucessivamente até se formar
palmitil-CoA
Step
|
Enzyme
|
Reaction
|
Description
|
(a)
|
 |
Activates
acetyl CoA for reaction with malonyl-ACP
|
|
(b)
|
 |
Activates
malonyl CoA for reaction with acetyl-ACP
|
|
(c)
|
 |
Reacts
priming acetyl-ACP with chain-extending malonyl-ACP.
|
|
(d)
|
 |
Reduces
the carbon 3 ketone to a hydroxyl group
|
|
(e)
|
 |
Removes water
|
|
(f)
|
 |
Reduces
the C3-C4 double bond.
|
Abbreviations: ACP - Acyl carrier protein, CoA - Coenzyme A, NADP - Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.
Regulação
Os mecanismos de regulação impedem que a síntese e
o catabolismo se possam fazer simultaneamente
O enzima chave é a acetilCoA carboxilase
Disponibilidade de
acetil CoA
O acetil CoA provem do piruvato e do metabolismo de alguns
aminoacidos
Disponibilidade de
NADPH
Forma-se no ciclo de
Dickens-Horecker e na síntese extramitocondrial do isocitrato
Acumulação de acilCoA
de cadeia longa, nomeadamente de palmitil-CoA
Esta situação surge quando por má
metabolização da glicose não se forma glicerofosfato necessário para a síntese
dos trigliceridos
Relações com o
metabolismo da glicose
Todos estes factores estão relacionados com o metabolismo da
glicose
Elongação nas
mitocôndrias
Faz-se pela incorporação de acetil-CoA
Travessia do acetil-CoA
Atravessa as mitocondrias combinado com a carnitina ou
transformando-se em citrato
Origem do NADPH
Descarboxilação
oxidativa do malato
O enzima malico ou malico deidrogenase, enzima citoplasmico,
isoenzima da malato deidrogenase mitocondrial, descarboxila oxidativamente o
malato, \com dformação de NADPH
Descarboxulação
oxidativa do isocitrato
A isocitrato deidrogenase citoplasmica converte o isocitrato
em alfa-cetoglutarato (Fig 129.10)
Ciclo de Dickens-Horecker
É o maior fornecedor
de NADPH
Conclusão
Todas estas reacções estão
associadas ao metabolismo da glicose
Síntese dos ácidos alcool
Formam-se por alfa ou ómega-oxidação
Síntese dos insaturados
Faz-se por dessaturações e elongações sucessivas
Dessaturações
As dessaturases são oxidases utilizando NADP ou NAD,
citocromo P-450 e oxigénio molecular
Os omnivoros e carvivoros só dessaturam entre o C9 e o carbono terminal
Elongação
Faz-se pelo acréscimo de unidades de dois carbonos (acetil
CoA)
Monoinsaturados
Formam-se pela acção de uma delta - 9 -dessaturase sobre o
acilo do acido gordo correspondente( esteárico no caso do acido oleico)
Poliinsaturados
A síntese faz-se por uma série
sucessiva de dessaturações e elongações
Ácidos essenciais
Os ácidos linoleico e linolenico não podem ser sintetizados
O acido linoleico ingerido pode transformar-se em linolenico
pela acção de uma dessaturase
Regulação
A delta 6-dessaturase
é o enzima limitante
É activada por proteínas e pela insulina
É inibida por glucidos,
adrenalina,glucagina e jejum
A sua actividade diminui na
terceira idade, insuficiência hepática e diabetes
Capitulo 3
PATOLOGIA DOS ACIDOS GORDOS
Defeitos da beta-oxidação mitocondrial
Deficiência da acil-CoA deidrogenase de cadeia media(MCAD)
É a mais frequente
Manifesta-se por episodios agudos nos 2-3 primeiros anos de
vida, desencadeados pelo jejum
Os sinais mais importantes são vómitos e letargia evoluindo
rapidamente para coma, convulsões ou colapso cardiorespiratorio
A hipoglicemia está quase sempre presente
A baixa de corpos cetonicos na urina, associada a
hipoglicemia é um sinal característico em todos estes defeitos
A fase aguda trata-se com uma infusão intravenosa de
dextrose para suprimir a lipolise
A alimentação deve
ser ajustada para que durante a noite não haja períodos de jejum superiores a
10 horas
Para mais detalhes consultar
Deficiência em
acil-CoA deidrogenase de cadeia longa(LCAD) ou muito longa (VLCAD)
Não há deficiências isoladas em LCAD
Há alterações graves dos músculos esqueléticos e cardíaco
Nos ataques agudos pode surgir miocardiopatia
Devem-se evitar jejuns de mais de 10 horas
Deficiência em
acil-CoA deidrogenase de cadeia curta(SCAD)
Os sintomas parecem ser devidos à acumulação de metabolitos
dos ácidos gordos de cadeia curta
O sinal mais predominante é a miopatia esquelética
A maioria do doente tem sinais neurologicos e alguns acidose
metabólica severa
O tratamento limita-se a reduzir os periodos de jejum
Deficiência em
hidroxiacildeidrogenase
Ataques de hipoglicemia semelhante aos do MCAD
Os metabolitos tóxicos acumulados podem produzir
retinopatia, insuficiencia hepática progressiva, neuropatia periférica e
rabdomiolise
Os metabolitos podem produzir fígado gordo na mãe
O tratamento implica
a prevenção do jejum
Devem-se restringir os ácidos gordos de cadeia longa e
administrar trigliceridos de cadeia media
O tratamento não
melhora todos os sintomas
Defeitos na alfa-oxidação( Doença de Refsum)
Causas
É um defeito da a-
oxidação do acido fitanico
O ácido fitanico provem do metabolismo do fitol da clorofila
O fitol transforma-se em acido fitanico, que em seguida
seria destruído por alfa-oxidação
Na falta do enzima, o acido fitanico acumula-se
Sintomas
Retinopatia
Polineuropatia
Ataxia cerebelosa
Tratamento
O acido fitanico está presente nos vegetais e na gordura de
ruminantes
O tratamento consiste na supressão de alimentos e outros
produtos contendo clorofila
Defeitos do ciclo da carnitina
Defeito do
transportador
Falta o transportador
de carnitina da membrana que mantem na celula concentrações elevadas de
carnitina
O sintoma mais frequente é a miocardiopatia progressiva
Trata-se com doses farmacológicas de carnitina oral
Deficiência em
carnitina palmitoiltransferase 1
.Hipoglicemia com corpos cetonicos diminuídos em jejum
Provas de função hepatica anormal
Carnitina muito elevada
O tratamento é o mesmo da MCAD
Deficiência em
carnitina-aciltranslocase
Os ácidos gordos não entram nas mitocondrias
Ataques de hipoglicemia e colapso cardiorespiratorio em
jejum
Miocardiopatia e fraqueza muscular
O tratamento é o mesmo da MCAD
Deficiência em
carnitina palmitoiltransferase 2
Na forma neonatal é mortal
Uma forma mais leve manifesta-se no adulto como uma forma de
rabdomiolise episódica
As concentrações sericas de creatinacinase são muito
elevadas
Capitulo 4
METABOLISMO DOS EICOSANOIDES
A síntese dos eicosanoides é feita a partir do acido
araquidonico
Libertação do ácido
araquidonico
O acido araquidonico formado encontra-se nos fosfolipidos
É libertado pela acção das fosfolipase A2
A fosfolipase é
activada por diversos estímulos como a bradicinina, adrenalina e trombina
Via cíclica
Através desta via sintetizam-se as prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxano
PGH2 Sintase(PGS)
Este enzima também é conhecido
como prostaglandina G/H sintase e postaglandina endoperoxido sintase.
Este enzima possui duas
actividades – cicloxigenase (COX) e peroxidase
Há duas formas de actividade COX – COX-1 e COX-2
A COX-1 encontra-se na mucosa gástrica, rim, plaquetas e células endoteliais
A COX-2 é inductivel nos monocitos e macrofagos em resposta
à inflamação
Os factores desencadeantes são o PAF (Platelet Activating
Factor) e a IL-1 (InterLeucina 1)
Tanto a COX-1 como a COX-2 catalisam a conversão do acido
araquidonico em PH2
cortesia de Joyce Diwan
Os anti-inflamatoriios não esteroides inibem este enzima,
acetilado a serina do enzima, o que impede a fixação do acido araquidonico
cortesia de Joyce
Diwan
Formação de
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano
Formam-se a partir do PH2
Via linear
Formação de HPETE
O acido araquidonico é convertido
em vários ácidoshidroperoxidoeicosapentanoicos (HPETE) por 5-, 12 e 15
lipoxigenases, formando-se os 5,12 ou 15- HPETE
cortesia de Joyce Diwan
Os produtos derivados dos 12 ou
15 HPETE, as hepoxinas e lipoxinas, têm actividades pouco conhecidas
Formação de leucotrienos
O 5-HPETE é convertido em
peptidoleucotrienos
Forma-se primeiro um péptido instável, o leucotrioeno A4
(LTA4)
A glutatião-S-transferase
transfere o glutatião para formar o LTC4
A gama glutamiltransferase remove o acido glutamico
formando-se o LTE4
A glicina é removida por uma dipeptidase para dar o LTB4
Os LTC4, LTD4 e LTDE4
são designados por péptido leucotrienos
Na figura seguinte estão sumarizadas as duas vias
Na figura seguinte estão sumarizadas as duas vias
Capitulo 5
METABOLISMO DOS TRIGLICERIDOS
Síntese
Activação do glicerol
A forma activa do glicerol é o glicerofosfato
No fígado, rim e glândula mamaria em lactação a glicerocinase
fosforila o glicerol
No musculo e tecido adiposo, que não têm glicerocinase, a
glicerofosfatodeidrogenase transforma a fosfodihidroxiacetona em glicerofosfato
Activação dos ácidos
gordos
A sua forma activa é o acil-CoA
Formação dos
trigliceridos
A triglicerido sintetase catalisa a reacção de dois acil-CoA
com o glicerofosfato para dar o acido
fosfatidico
O acido fosfatidico perde um fosfato para dar um triglicerido
O diglicerido combina-se com um outro acil-CoA para dar um
triglicerido
Uma outra via é a via dos monogliceridos em que duas moleculasde
acil – CoA se combinam com um
monoglicerido
LER
Absorção e catabolismo
- Serão
estudados com as lipoproteinas
Capitulo 6
CETOGENESE
No fígado uma porção importante de acetil-CoA pode-se
transformar em corpos cetonicos
Os corpos cetonicos são o acido acético, a acetona e o acido
betra-hidroxibutirico
Eta.pas
Beta-oxidação
Forma-se acetoacetil-CoA
Inversão da reacção da
tiolase
2
Ac.CoA ------------------ AcAc CoA
Por intermédio do
hidroximetilglutarilCoA
É uma via comum à síntese do colesterol
Acido
beta-hidroxibutirico e acetona
A b-hidroxibutirico
deidrogenase reduz o acetato em b-hidroxibutirico
A acetona forma-se por descarboxilação espontânea do acido
acetoacetico
Formação a partir de aminoácidos
Há aminoácidos cetogenicos
Destino dos corpos
cetonicos
Destruição nos tecidos extra-hepaticos
O acido acetoacetico é catabolisado pela acetoacetato-suciniltransferas
A acetona é carboxilada em acetoacetato
O acido b-hidroxibutirico é desidrogenado em acetoacetato
Balanço energético
A oxidação dos corpos cetonicos forma 24 ATP
Regulação
O aumento dos corpos cetonicos está sempre relacionado com
um aumento dos ácidos gordos livres circulantes
A formação de corpo gordos ao não serem esterificados
encaminham-se para a cetogenese
Esta situação surge na escassez de glicose(jejum) e na sua
má utilização (diabetes
gordos ao não serem esterificados encaminham-se para a
cetogenese
Esta situação surge na escassez de glicose(jejum) e na sua
má utilização (diabetes)
Bibliografia
Capitulo 7
METABOLISMO DOS GLICEROFOSFOLIPIDOS
Sintese
Cefalinas
A partir da etanolamina
A etanolamina cinase fosforila a etanolamina em
etanolamina-fosfato, sua forma activa
Forma-se a CDP-etanolamina por combinação da etanolamina
fosfato com a CTP
A reacção é catalisada pela CDP-etanolamina sintetase
A CDP-etanolamina combina-se com um diglicerido para dar a
cefalina
O enzima é a
acilglicerol-etanolamina-transferase
A partir da
fosfatidilserina
A fosfoetanolamina tambem se pode formar por descarboxilação
da fosfatidilserina
Lecitina
Via de recuperação
Utiliza a colina libertada no seu catabolismo. Õs passos
para a síntese são os mesmos que os descritos para a fosfatidiletanolamina
Síntese de novo
Há três metilações da cefalina
Os metilos são cedidos pela S-adenosilmetionina
O enzima é fosfaetanolaminametiltransferase
Fosfatidilserina
Transferência de um fosfato da cefalina para a serina
O enzima é a diacilgliceroletanolamina fosfotransferase
Fosfatidilinositol
Reacção de um CDP-diglicerido com o mioinositol
O enzima é a fosfatidilinositol sintase
Cinases podem fosforilar o fosfatidilinositol em
fosfatidilinositol-4-fosfato e o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato
Cardiolipinas
Transferência de um diacilglicerol transportado pelo CDP-diacilglicerol para o
fosfatidilglicerol
O enzima é a cardiolipina sintase
Plasmalogenios
Formam-se a partir da fosfohidroxiacetona por uma série
complexa de reacções
Catabolismo
Lecitinas e cefalinas
A fosfolipase A1 hidrolisa a ligação ester na posição dando
um 2-lisofosfoglicerido
A fosfolipase A2 hidrolisa o ester fosfórico em 2, dando o
1-lisofosfatidilglicerido
A fosfolipase C cinde a ligação ester com a base azotada
dando um diglicerido
A fosfolipase D cinde a ligação entre o fosfato e a base dando
acido fosfatidico
Fosfoinositidos
Transformam-se em acido glicerofosforico pela perda sucessiva de fosfatos, ácidos
gordos e inositol
Capitulo 9
METABOLISMO DOS ESFINGOLIPIDOS
Síntese
Esfingomielinas
Formação de uma cereramida
No retículo a serina condensa-se com o palmitil-CoA para dar
a 3-cetoesfinganina ou 3 –ceto-dihidroesfingosina
.O enzima é a
3-cetoesfinganina sintase
Tem o fosfato de piridoxal como coenzima
A cetoesfinganina é
reduzida pelo NADPH em esfinganina ou 3-cetoesfingosina
O enzima é a 3-cetoesfinganina redutase
A esfinganina redutase reduz a esfinganina em esfingosina
A esfingosina é em seguida acilada para formar uma ceramida
A ceramida combina-se com a fosfatidilcolina ou a CDP-colina
Glicolipidos
As glicosiltransferase introduzem glicose ou galactose sob a
forma de UDPG ou UDPGal
Sulfatidos
Nos sulfatidos o radical sulfato combina-se sob a sua forma
activa, 3-fosfoadenina-5-fosfosulfato(PAPS)
O PAPS forma-se pela combinação do sulfato com um ATP, sendo
a energia fornecida por outro AT
Um galactoctocerebrosido ao combinar-se com o PAPS forma um
sulfatido
Gangliosidos
A ceramida sofre
acréscimos sucessivos de vários glucidos
Catabolismo
Esfingomielinas
A esfingomielinase
cinde-as em ceramida e fosforilcolina
A ceramidase origina a esfingosina
Cerebrosidos e
gangliosidos
São hidrolisados por glicosidases
Quando têm mais de uma ose, a hidrolise é sequencial
Sulfatidos
O sulfato é separado por uma arilsulfatase
CAPITULO 10
LIPIDOSES
São doenças devidas a erros do catabolismo dos
esfingolipidos
Gangliosidose GM1
Causas
Actividade deficiente da beta-galactosidase
Acumulação de GM1 nos lisossomas das células cerebrais
Acumulação de queratana-sulfato no fígado
Sintomas
Tipo I
O tipo I aparece
em crianças
No fim do primeiro ano de vida, a maioria dos doentes está
cega e surda com rigidez descerebrada
A morte surge aos 3-4 anos
Tipo II
O tipo II é de
inicio juvenil
Os doentes têm sintomas neurológicos graves
A deterioração é lenta
A morte surge aos 30-40 anos
Tratamento
Não há tratamento especifico
Gangliosidose GM2 ( Doença de Sandhoff)
Causas
Deficiência da actividade da beta-hexosaminidase com
acumulação do GM2 no sistema nervoso central
As doenças de Sandhof
e Tay-Sachs devem-se a mutações diferentes deste enzima
Sintomas
As manifestações neurológicas são gravíssimas
Na forma infantil a morte ocorre aos 4-5 anos
Tratamento
Não existe
Bibliografia
Doença de Gaucher
Causas
Actividade deficiente da beta-glicosidase acida
Acumula-se glicosilceramida nas células do sistema retículo
endotelial-< células de Gaucher
Sintomas
Tipo I
Predomina nos judeus Ashekenazi
As células de Gaucher acumulam-se na medula óssea e baço
causando problemas ortopédicos, como dores ósseas e articulares, esplenomegalia
e problemas hematológicos como trombocitopenia
A trombocitopenia pode causar hemorragias como epistaxis e
equimoses
Tipo II
A glicoceramida acumula-se no cérebro
Caracteriza-se por uma degenerescencia neurológica rápida,
levando à morte nos dois primeiros anos de vida
Tipo III
Predomina na Suécia
O compromisso neurológico é menos grave que no tipo 3
Tratamento
Abriram-se outras expectativas com a comercialização da
terapia de reposição enzimática com beta-glicosidase acida recombinante que retarda ou reverte a
evolução de muitos sintomas
Para mais informação ler
Doença de Nieman-Pick
Causas
Nos tipos A e B falta
a esfingomielinase, com a consequente acumulação de esfingomielina
No tipo C houve mutação duma proteína ligada ao tráfego do
colesterol causando acumulação de colesterol e esfingomielina
Sintomas
Tipo A
Começa nos primeiros meses de vida
Alterações neurológicas progressivas
Hepatoesplenomegalia
Morte aos 2-3 anos
Tipo B
Aparece em crianças
Alargamento progressivo dos órgãos
Crescimento fraco
Infecções broncopulmonares frequentes
Não há envolvimento neurológico
Muitos sobrevivem
Tipo C
Após os dois anos, envolvimento do sistema nervoso
Morte entre os 5 e 15 anos
Tratamento
Não existe
Estão a decorrer investigações sobre substituição enzimática
e terapia genetica
Mais informações
Doença de Fabry
Causas
Actividade deficiente da a-galactosidase
Acumulação de glicoesfingolipidos, nomeadamente
globotrisialoceramidas cãs células
Esta acumulação de glicoesfingolipidos provoca tumefacção e
proliferação das células endoteliais com alteração dofluxo sanguíneo no cérebro
e vasos periféricos
Sintomas
Angioqueratomas
Crises agudas de dor
Acidentes vasculares cerebrais e infartos cerebrais
Insuficiência renal e cardiaca
Morte
Tratamento
Tratamento sintomático
Transplante renal e hemodiálise
Actualmente a comercialização da a-galactosidadse recombinante abriu outras perspectivas
Leucodistrofia metacromatica
Causas
Deficiência da
arilsulfatase, que hidrolisam os sulfatidos
Os sulfatidos acumulam-se na substancia branmca
Sintomas
Atrofia muscular gradual
Atrofia óptica
Quadriparesia
Morte na primeira década
Existem formas juvenil e adulta
Tratamento
Não existe
CAPITULO 11
METABOLISMO
DO COLESTEROL
Catabolismo
Os esteres do colesterol para serem absorvidos têm de ser
hidrolisados em colesterol e acidos
gordos.
A absorção é
auxiliada pelos produtos da hidrolise de outros lipidos como os monogliceridos
e ácidos gordos e pelos fosfolipidos e sais biliares.
A hidrolise dos esteres do colesterol é feita pelas
colesterol esterases hepática e intestinal
Na mucosa intestinal a maior parte do colesterol é
reesterificada de novo pela sintetase dos esteres do colesterol
A síntese não necessita nem de ATP nem de CoA
O colesterol reesterificado é incorporado nos quilomicra e
passa para a linfa, sendo em grande parte reabsorvidos pelo fígado
Aí são hidrolisados por uma colesterol-esterase
Também podem ser resintetizados por uma
acil-Coa-colesterol-transferase que necessita de CoA
Sintese
Cerca de metade do colesterol do organismo é sintetizada de
novo.
10% é sintetizado no figado, 15 % no intestino e o restante
noutros tecidos.
A sintese do colesterol efectua-se no citoplasma e microsomas a partir de uma unidade de dois
carbonos, o acetil-CoA.
Principais
etapas
¨
Formação de um composto em C6 (acido mevalonico a partir da
combinação de três Ac.CoA
¨
Descarboxilação desta unidade numa unidade em C5, o
isopentenilpirofosfato
¨
Combinação de seis unidades em C5 para dar o esqualeno
¨
Ciclização do esqualeno em colesterol
¨
Ciclização do esqualeno em colesterol
Formação do mevalonato
Forma-se hidroximetilglutaril CoA((HMGCoa) pela condensação
sucessiva de três moleculas de acetil-CoA
A reacção é catalisada dela HMG-CoA sintetase origina o
hidroximetilglutaril-CoA, reacção já estudada a propósito dos corpos cetónicos
Em seguida o HMG-CoA é reduzido por duas moleculas de NADPH
em mevalonato pela acção da HMG-CoA redutase
Formação de isopentenilpirofosfato e do farnesil pirofosfato
Duas fosforilações sucessivas catalisadas por cinases formam
o 3,5-bisfosfomevalonato
Este é descarboxilado em seguida pela bisfosfomevalonato
descarboxilase
O farnesil pirofosfato pode participar na síntese de outros
compostos
Síntese do esqualeno
O esqualeno resulta da condensação de seis
isopentenilpirofosfatos.
Uma isomerase transforma o isopentenilpirofosfato em
dimetilalilpirofosfato.
Este condensa-se com um isopentenilpirofosfato para dar
geranilpirofosfato, pela acção da
preniltransferases
Outra condensação irá formar o
farnesilpirofosfato,catalisada também pela preniltransferase
Dois farnesilpirofosfato condensam-se ao mesmo tempo que são
reduzidos pelo NADPH, para dar o esqualeno,reacção catalisada pela esqualeno
sintetase
Ciclização do esqualeno
A formula do esqualeno pode conceber.se de um modo que
permite antever a sua ciclização
A primeira estrutura cíclica formada é o lanosterol
Formação do colesterol
O lanosterol difere do colesterol por:
- · Três metilos em excesso
- · Dupla ligação em 8-9 e não em 5-6..A migração da cadeia lateral origina o desmosterol
- ¨ Dessaturação da cadeia lateral
No decurso da sua ciclização em lanosterol, a estrutura do
esqualeno vai-se apagando progressivamente. A fixação de um hidroxilo sobre o
futuro C3, induz um rearranjo da molécula com:
- · Ciclização dos quatro ciclos
- · Deslocamento de dois metilos
Formação
de outros compostos
O farnesilpirofosfato é uma placa giratória para a síntese
de noutros compostos:
- · Proteínas geranilfosforiladas
- · Ubiquinona
- · Dolicol
- · Proteínas farnesiladas
Regulação
O organismo humano sintetisa 1g/dia de colesterol e consome
0,3.
O colesterol
sintetizado e alimentar é utilizado para a formação das membranas e sintese de hormonas
esteroides e de ácidos biliares, sendo a maior parte do colesterol utilizada
para a sintese dos ácidos biliares.
A biosintese do colesterol é controlada essencialmente pela
HMG-CoA redutase
Capitulo 12
Os produtos finais da metabolização do colesterol são os
ácidos biliares sintetisados no figado, sendo o principal mecanismo de
eliminação do colesterol em excesso.
Diferenças com o colesterol
Comparando com o colesterol
os ácidos biliares apresentam as seguintes diferenças
¨
Isomeria a em C3
¨
Ausencia de dupla ligação
¨
Existencia de oxidrilos
¨
Cadeia lateral mais curta e oxidada
Para a transformação do colesterol
em ácidos biliares é portanto preciso:
·
Desaparecimento da dupla ligação
·
Isomerização do oxidrilo
·
Hidroxilações
·
Amputação e oxidação da cadeia
lateral
Os ácidos biliares primários são sintetizados no fígado ao
contrário dos secundários que
são formados no intestino pela acção das bactérias intestinais
Sintese
Para a sintese dos ácidos biliares o colesterol tem que
sofrer as seguintes alterações
¨
Desaparecinento da dupla ligação
¨
Isomerização em C3
¨
Hidroxilação em 7 e 12 para o ácido cólico e em 7 para o
quenocolico
¨
Cadeia lateral mais curta e amputada
Síntese
dos ácidos biliares primários
O colesterol é inicialmente
hidroxilado em 7a-hidroxicolesterol
Esta reacção é catalisada pela 7 – a – hidroxilase, enzima
requerendo oxigénio, NADPH e citocromo P-450
Seguem-se hidroxilações catalisadas por monoxigenases
Forma-se o
desoxi-colil-CoA por uma 27-hidroxilação
Estas duas reacções necessitam de oxigenio, NADPH e CoA
Síntese
dos ácidos biliares secundários
A remoção do oxidrilo em 7 pelas bacterias intestinais
transforma o quenocolico em litocolico e o colico em desoxicolico
Conjugação dos ácidos biliares
Os ácidos biliares aparecem na bilis conjugados com a
glicocola ou a taurina.
Para a conjugação combinam-se inicialmente com o CoA e necessitam de ATP
Tambem se podem conjugar com
sulfatos
Circulação enterohepatica
A produção de ácidos biliares pelo figado é insuficiente
para preencher as necessidades do organismo.
Para assegurar um fornecimento adequado, os ácidos biliares
são reabsorvidos depois de desconjugados voltando para o figado pela veia porta
– é a circulação enterohepatica.
Por este processo um pequeno pool de ácidos biliares (3-5 g)
é reciclado 6 a 10 vezes com um rendimento
próximo dos 100%
Regulação da sintese
A sua actividade é aumentada pelo colesterol e diminuida
pelos sais biliares,
A circulação enterohepatica colabora indirectammente na
regulação pois quando funciona os sais biliares que retornam ao figado inibem o
enzima, e quando não funciona a ausencia estimula-o
Funções
dos ácidos biliares
Representam o único
mecanismo de eliminação do colesterol em excesso
Diminuem a tensão superficial emulsionando os lipidos em
gotículas de menor diâmetro, o que aumenta a superfície de acção das lipases
Solubilizam o colesterol na bílis
Facilitam a absorção das vitaminas liposoluveis
Bibliografia
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1927/wieland-lecture.pdf
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